神經(jīng)系統(tǒng)疾病正在成為全球最大的疾病負擔之一，且隨著老齡化加劇愈演愈烈。在日前結(jié)束的藥明康德健康產(chǎn)業(yè)論壇上，參與專題討論的專家預測，神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域是產(chǎn)業(yè)未來的風口。過去十年中，使用基因療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方面取得了很大的進展。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病對患者的生理及心理健康存在著嚴重的威脅，同時因其致病機制較復雜，因此存在著許多未被滿足的治療需求。許多單基因突變導致疾病的突變已經(jīng)被確定，療法已被開發(fā)，如治療脊髓性肌萎縮的諾健生（Zolgensma）通過遞送正常SMN1基因進行治療，已在2019年上市。隨著對某些非單基因疾病發(fā)病機制的不斷加深理解，新的基因治療方式不斷涌現(xiàn)。
在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合全球中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域基因療法的在研管線分析，為您介紹過去半年內(nèi)已發(fā)生以及未來1-10年內(nèi)中樞神經(jīng)疾病基因療法領(lǐng)域有望發(fā)生的重大進展。
2022年臨床積極進展
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今年有13款中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法獲得臨床積極進展
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未來一年有21款中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法有望獲得里程碑進展（獲批、遞交監(jiān)管申請或取得臨床進展），其中，3款療法有望獲得3期及獲批的里程碑進展
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者受益群體擴大：癲癇、自閉癥等20多種疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥，未來這些疾病患者群體有望使用基因療法進行治療
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遞送載體中AAV9為主流，在此基礎(chǔ)上不斷開發(fā)：AAV9在臨床階段中載體占比約為27%。作為可通過血腦屏障的載體，預計AAV9將持續(xù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法遞送中占據(jù)主流地位，同時對AAV9進行的創(chuàng)新改造也在進行中
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治療機理中蛋白表達類基因療法（旨在表達具有治療益處但與缺陷基因相關(guān)性較低的蛋白質(zhì)的基因療法）的比例上升：臨床1期中蛋白表達類占比約為70%，而臨床2或3期中蛋白表達類占比約為17%
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3種給藥技術(shù)都在發(fā)展中，創(chuàng)新輔助技術(shù)也在被開發(fā)：目前臨床階段給藥方式主要為腦部注射、鞘內(nèi)注射和靜脈注射；核磁共振（MRI）成像監(jiān)測藥物遞送被開發(fā)用于精準給藥
注：本文討論基因療法指在患者體內(nèi)通過遞送轉(zhuǎn)基因來治療疾病的療法，不包含體外基因療法（使用基因工程改造細胞再輸回體內(nèi)）、細胞療法、寡核苷酸療法。
今年有13款中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法已獲得臨床積極進展，詳情請見下表。
▲2022年已獲得積極進展的臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊制圖）
藥物名稱：PTC-AADC（eladocagene exuparvovec）
公司名稱: PTC Therapeutics
適應癥: 氨基酸脫乙酰酶缺乏癥（AADC）
PTC Therapeutics正在開發(fā)的PTC-AADC（eladocagene exuparvovec）是一種AAV2基因療法，用于治療氨基酸脫乙酰酶缺乏癥（AADC）。今年5月，PTC Therapeutics宣布，歐洲藥品管理局（EMA）的人用藥品委員會（CHMP）支持該公司的在研基因療法PTC-AADC上市。新聞稿指出，PTC預計歐盟委員會將在大約兩個月內(nèi)批準PTC-AADC在特殊情況下的上市許可。
AADC是一種極為罕見的遺傳病，是由神經(jīng)元中編碼芳香族氨基酸脫羧酶的基因突變引起的。PTC-AADC旨在將編碼芳香族氨基酸脫羧酶的轉(zhuǎn)基因直接輸送到大腦中。如果獲得批準，這將是治療18個月以上AADC患者的首個改變疾病進程的療法，也將是首個直接輸注到大腦中的獲批基因療法。
藥物名稱：LYS-SAF-302
公司名稱：Lysogene
適應癥：粘多糖貯積癥ⅢA型
Lysogene開發(fā)的LYS-SAF302（olenasufligene relduparvovec），目前正在進行一項治療粘多糖貯積癥IIIA型（MPS IIIA）的全球2/3期臨床試驗。LYS-SAF302使用腺相關(guān)病毒載體AAVrh.10將人類SGSH基因的功能拷貝直接遞送給腦細胞，該載體對CNS細胞具有特殊的嗜性。
MPS IIIA是一種罕見的遺傳性神經(jīng)退行性溶酶體貯積病，主要影響嬰兒和幼兒的大腦。它是由編碼溶酶體中N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因突變引起的。這種酶的主要功能是分解細胞中一種叫做硫酸乙酰肝素的物質(zhì)。硫酸乙酰肝素調(diào)節(jié)一系列重要的生物過程，但當它由于SGSH活性功能失調(diào)而積累時，會導致進行性、嚴重的神經(jīng)退行性變。該療法通過一次性程序進行，包括在六個腦內(nèi)部位注射。通過提供正常SGSH基因，該療法可以在大腦中提供功能酶的永久來源，可能有助于穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)對患者腦細胞的損害。
2020年2月，LYS-SAF302獲得美國FDA授予的快速通道資格。該療法已在歐盟（2014年）和美國（2015年）獲得孤兒藥資格，并在美國獲得罕見兒科疾病認定。Lysogene預計注冊性試驗將在今年下半年取得療效和安全性的初步結(jié)果，監(jiān)管審查將在2023年進行。
藥物名稱：VM202（donaperminogene seltoplasmid）
公司名稱：Helixmith
適應癥：糖尿病性神經(jīng)病（DPN）
VM202（donaperminogene seltoplasmid）是一種潛在“first-in-class”非病毒的質(zhì)粒DNA基因療法。用于治療糖尿病性神經(jīng)?。―PN）的3期臨床研究分多個部分進行，一部分為期9個月（VMDN-003；500名受試者），另一部分延長3個月至12個月（VMDN-003b；101名受試者）。Helixmith在美國啟動了DPN的第二部分3期試驗VMDN-003-2，目標是在2022年底之前發(fā)布頂線結(jié)果。該公司計劃在2022年下半年啟動臨床3期試驗的第3部分。
在已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)中，VM202積極的安全性和耐受性結(jié)果與之前的研究一致。這些結(jié)果具有重要的臨床意義，已知美國有超過420萬人患有痛苦的DPN，近130萬患者因目前可用的藥物對他們不起作用而無法滿足治療需求。
其余有望達到1期或2期臨床開發(fā)里程碑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因療法請見下圖。
▲未來一年有望獲得里程碑進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊制圖）
通過對全球在研階段的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法進行分析，癲癇、自閉癥等二十幾種疾病為臨床前階段相對于臨床階段新增適應癥。隨著基因療法在越來越多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中開展研究，未來有望為更多患者群體帶來治愈希望。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)進行至中后期臨床試驗的基因療法中，覆蓋的疾病范圍多為單基因變異導致的神經(jīng)系統(tǒng)罕見遺傳疾病，如氨基酸脫乙酰酶缺乏癥、粘多糖貯積癥ⅢA型、脊髓型肌萎縮、法布里病等?；虔煼ㄖ饕ㄟ^對單基因進行調(diào)節(jié)，有望對這些疾病進行“一次性治療”效果。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病處于臨床前開發(fā)階段的基因療法針對的適應癥中，淀粉樣多神經(jīng)病、自閉癥、Dravet綜合癥、脆性X染色體綜合征、癲癇等20多種疾病目前沒有正在進行的臨床期在研藥物。其中，癲癇是一種腦部慢性疾病，影響全球約5000萬患者。目前癲癇在藥物層面缺少理想的單藥方案，現(xiàn)有治療選擇較少，總體緩解率不高，因此仍存在未滿足的需求。癲癇目前臨床前在研的基因療法有10款，如Asklepios BioPharmaceutical公司的BNP-TLE、Taysha Gene Therapies公司的TGTX-110、TGTX-103等。
另外值得一提的是，自閉癥的兩款基因療法也在臨床前開發(fā)當中。其中，Taysha Gene Therapies與得克薩斯大學西南分校合作，正在研究TSHA-107（TGTX-107），這是一種基于AAV9載體的基因替代療法，用于治療包括自閉癥譜系障礙在內(nèi)的神經(jīng)發(fā)育障礙。Sangamo Therapeutics與諾華公司合作研究一種基因療法由編碼鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子（ZFP-TF）的AAV組成，該病毒可上調(diào)未公開基因的表達，該療法使用Sangamo開發(fā)的的ZFP-TF基因組調(diào)控技術(shù)，治療自閉癥譜系障礙、智力障礙和其他神經(jīng)發(fā)育障礙。
遞送載體中AAV9為主流，此基礎(chǔ)上不斷開發(fā)
根據(jù)對載體類型特別是腺相關(guān)病毒（AAV）血清型的分析，AAV9是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床階段基因療法的重要遞送方式，占比約為27%。公開了載體信息的臨床前中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法中，AAV9同樣占據(jù)主流地位。AAV9在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開發(fā)方面占據(jù)主要地位的部分原因為：它可以穿越血腦屏障以靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，已被證明可以轉(zhuǎn)染星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。未來將持續(xù)保持在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法遞送中的重要地位。
同時，針對AAV9進行的創(chuàng)新也在不斷進行中，如2021年12月發(fā)表于Nature子刊上的研究中，來自加州理工學院的Viviana Gradinaru教授團隊通過對AAV9血清型進行衣殼改造，開發(fā)的AAV.CAP-B10變體可高效穿越血腦屏障，靶向神經(jīng)元，同時降低肝臟富集程度，為腦部疾病提供一種潛在的更安全有效的選擇。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法治療機理中，主要有兩部分，一部分基因療法導入致病基因的健康拷貝，這部分療法被劃歸為基因替代類；另一部分基因療法旨在表達具有治療益處但與缺陷基因相關(guān)性較低的蛋白質(zhì)，這部分基因療法被劃歸為蛋白表達類。通過對臨床階段公布了治療機理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法進行分析發(fā)現(xiàn)，臨床1期蛋白表達類基因療法的數(shù)量相對于2、3期占比有所增加。臨床1期中蛋白表達類占比約為70%，而臨床2、3期中蛋白表達類占比約為17%。
臨床1期中的8款蛋白表達類基因療法有5款針對的適應癥為阿爾茨海默病和帕金森病。阿爾茨海默病和帕金森病的致病機理復雜，復雜機理導致缺乏改變疾病進程的療法。其中，LEXEO Therapeutics開發(fā)的LX1001是一種基于AAV的在研基因療法，旨在將保護性載脂蛋白E2（APOE2）基因傳遞到攜帶兩個APOE4拷貝的阿爾茨海默病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，表達載脂蛋白E2，以阻止或減緩疾病進展，公司預計2022年下半年發(fā)布中等劑量隊列（隊列2）的初始數(shù)據(jù)和隊列1的額外12個月隨訪數(shù)據(jù)。
3種給藥技術(shù)、創(chuàng)新輔助技術(shù)被開發(fā)
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因療法給藥方式主要分為三大類：腦部注射、鞘內(nèi)注射和靜脈注射，目前這三類給藥方式在臨床階段的占比并無太大差異。靜脈注射對于遞送載體的要求較高，需要載體可以有效穿越血腦屏障，將藥物遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦部和鞘內(nèi)注射雖然可以直接將療法遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但如何檢測藥物精準遞送至大腦仍為一大挑戰(zhàn)。
如何實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的精準遞送仍為業(yè)界的一大挑戰(zhàn)，創(chuàng)新輔助技術(shù)也在不斷發(fā)展。在藥明康德內(nèi)容部的“迅猛新分子”系列訪談中，AskBio公司中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因療法臨床開發(fā)副總裁Amber Van Laar博士表示，通過核磁共振（MRI）成像監(jiān)測藥物遞送至大腦是一個重大的技術(shù)飛躍，它允許神經(jīng)外科醫(yī)師將藥物直接、準確和一致地遞送到受特定疾病影響的腦區(qū)。
總結(jié)而言，基因療法正在不斷涌現(xiàn)出新的技術(shù)，以為廣大中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者群體提供新的治療希望。希望未來能有更多疾病被真正治愈，解決患者未滿足的治療需求。?
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